Γονιδιακή Υπογραφή του Καρκίνου του Μαστού: το EndoPredict

Πώς η γονιδιακή υπογραφή του όγκου βοηθά στην εξατομίκευση της θεραπείας

Η θεραπεία του πρώιμου καρκίνου του μαστού έχει αλλάξει σημαντικά τα τελευταία χρόνια. Η απόφαση για τη χορήγηση χημειοθεραπείας δεν βασίζεται πλέον μόνο στο μέγεθος του όγκου, στους λεμφαδένες ή στον βαθμό διαφοροποίησης (grade), αλλά όλο και περισσότερο στη βιολογία του ίδιου του καρκίνου.

Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία στον ορμονοεξαρτώμενο, HER2 αρνητικό καρκίνο του μαστού. Σε αυτή τη μεγάλη ομάδα ασθενών, πολλές γυναίκες έχουν πολύ καλή πρόγνωση με χειρουργική θεραπεία και κατάλληλη ενδοκρινική θεραπεία και μπορεί να μην αποκομίσουν ουσιαστικό πρόσθετο όφελος από τη χημειοθεραπεία. Σε άλλες όμως, παρά φαινομενικά παρόμοια χαρακτηριστικά, ο βιολογικός κίνδυνος υποτροπής είναι υψηλότερος και η προσθήκη χημειοθεραπείας μπορεί να είναι σημαντική.

Οι γονιδιακές υπογραφές του καρκίνου του μαστού, όπως το EndoPredict, αναπτύχθηκαν ακριβώς για να προσθέσουν αυτή την πληροφορία στη θεραπευτική απόφαση. Στόχος τους δεν είναι να αντικαταστήσουν τα κλασικά παθολογοανατομικά δεδομένα, αλλά να βοηθήσουν στην ακριβέστερη εκτίμηση του κινδύνου και, τελικά, στην επιλογή της καταλληλότερης θεραπείας για κάθε γυναίκα. Η προσέγγιση αυτή αποτελεί σήμερα αναγνωρισμένο μέρος της εξατομικευμένης θεραπείας του πρώιμου ER-positive/HER2-negative καρκίνου μαστού.

Τι είναι το EndoPredict;

Το EndoPredict είναι μια πολυγονιδιακή εξέταση που αναλύει τη δραστηριότητα συγκεκριμένων γονιδίων μέσα στον ίδιο τον όγκο. Η πληροφορία που προκύπτει επιτρέπει να εκτιμηθεί με μεγαλύτερη ακρίβεια η πιθανότητα μελλοντικής απομακρυσμένης υποτροπής της νόσου.

Η εξέταση αναλύει συνολικά 12 γονίδια, τα οποία σχετίζονται μεταξύ άλλων με τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την ορμονική σηματοδότηση, καθώς και γονίδια αναφοράς και ελέγχου. Από την ανάλυση αυτή προκύπτει αρχικά η μοριακή βαθμολογία EP score.

Το ιδιαίτερο χαρακτηριστικό του EndoPredict είναι ότι η μοριακή πληροφορία δεν αξιολογείται απομονωμένα. Συνδυάζεται με δύο σημαντικά κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά — το μέγεθος του όγκου και την κατάσταση των λεμφαδένων — και δημιουργεί τη βαθμολογία EPclin. Με αυτόν τον τρόπο συνδυάζονται δύο διαφορετικές πλευρές της νόσου: η ανατομική της έκταση και η βιολογική της συμπεριφορά.

EndoPredict και κληρονομικός γονιδιακός έλεγχος δεν είναι το ίδιο

Η έννοια της «γονιδιακής εξέτασης» συχνά προκαλεί σύγχυση. Το EndoPredict δεν αποτελεί εξέταση για κληρονομικό καρκίνο του μαστού και δεν χρησιμοποιείται για την ανίχνευση μεταλλάξεων όπως BRCA1, BRCA2, PALB2 ή CHEK2 και ούτω καθ’ εξής. Είναι μια μελέτη του γονιδιώματος του όγκου και όχι του γενετικού υλικού της ασθενούς.

Ο κληρονομικός γονιδιακός έλεγχος εξετάζει το γενετικό υλικό με το οποίο έχει γεννηθεί μια γυναίκα και εκτιμά αν υπάρχει κληρονομική προδιάθεση για ανάπτυξη καρκίνου. Το EndoPredict, αντίθετα, πραγματοποιείται πάνω στον ήδη υπάρχοντα όγκο και αναλύει τη δραστηριότητα γονιδίων του συγκεκριμένου καρκίνου. Επομένως, απαντά σε διαφορετικό ερώτημα: όχι «γιατί εμφανίστηκε ο καρκίνος;», αλλά «ποια είναι η πιθανή βιολογική συμπεριφορά αυτού του συγκεκριμένου όγκου;»

Σε ποιες ασθενείς μπορεί να χρησιμοποιηθεί;

Η κύρια εφαρμογή του EndoPredict αφορά τον πρώιμο διηθητικό, ορμονοεξαρτώμενο και HER2 αρνητικό καρκίνο του μαστού.

Η εξέταση έχει μελετηθεί εκτενώς σε γυναίκες χωρίς διηθημένους λεμφαδένες αλλά και σε γυναίκες με έως τρεις θετικούς λεμφαδένες. Ωστόσο, η ισχυρότερη σημερινή ένδειξή της για τη λήψη αποφάσεων σχετικά με τη χημειοθεραπεία αφορά κυρίως μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ορμονοεξαρτώμενο, HER2 αρνητικό και 0–3 θετικούς λεμφαδένες. Αυτό αντανακλάται τόσο στις οδηγίες της ASCO όσο και στις σύγχρονες ευρωπαϊκές οδηγίες. Το EndoPredict έχει επομένως αξία όταν, μετά την αξιολόγηση όλων των συνήθων χαρακτηριστικών της νόσου, η ανάγκη για χημειοθεραπεία παραμένει αμφίβολη.

Αντίθετα, όταν η κλινική εικόνα δείχνει ήδη πολύ χαμηλό κίνδυνο και η χημειοθεραπεία σαφώς δεν ενδείκνυται, μια γονιδιακή υπογραφή μπορεί να μην προσφέρει επιπλέον πληροφορία που να αλλάξει το θεραπευτικό πλάνο. Το ίδιο ισχύει όταν η νόσος έχει τόσο υψηλού κινδύνου χαρακτηριστικά ώστε η ένδειξη για συστηματική θεραπεία είναι ήδη σαφής.

Πώς πραγματοποιείται το EndoPredict;

Η εξέταση πραγματοποιείται σε μικρή ποσότητα ιστού του όγκου. Συνήθως δεν απαιτείται νέα βιοψία ή νέα επέμβαση, καθώς μπορεί να χρησιμοποιηθεί το υλικό που έχει ήδη ληφθεί κατά τη χειρουργική επέμβαση. Στο δείγμα αναλύεται η έκφραση των επιλεγμένων γονιδίων και παράγεται η μοριακή βαθμολογία. Στη συνέχεια, με την προσθήκη του μεγέθους του όγκου και της λεμφαδενικής κατάστασης υπολογίζεται ο δείκτης EPclin.

Τι μας λέει το αποτέλεσμα;

Το EPclin κατατάσσει τη νόσο σε διαφορετικές κατηγορίες κινδύνου και παρέχει εκτίμηση της πιθανότητας απομακρυσμένης υποτροπής, δηλαδή επανεμφάνισης της νόσου μεταγενέστερα σε άλλο όργανο του σώματος. Η προγνωστική αξία του test παρέμεινε σημαντική τόσο στις γυναίκες χωρίς λεμφαδενική συμμετοχή όσο και σε εκείνες με 1–3 θετικούς λεμφαδένες.

Μπορεί το EndoPredict να βοηθήσει στην απόφαση για χημειοθεραπεία;

Αυτό αποτελεί την κύρια κλινική εφαρμογή της εξέτασης. Στον ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο του μαστού, η ενδοκρινική θεραπεία αποτελεί βασικό πυλώνα της αντιμετώπισης. Η χημειοθεραπεία όμως δεν προσφέρει το ίδιο όφελος σε όλες τις γυναίκες.

Το EndoPredict μπορεί να βοηθήσει στον διαχωρισμό ασθενών με πολύ χαμηλό κίνδυνο απομακρυσμένης υποτροπής, στις οποίες το πιθανό απόλυτο όφελος της χημειοθεραπείας μπορεί να είναι μικρό, από ασθενείς με υψηλότερο κίνδυνο, στις οποίες η προσθήκη χημειοθεραπείας έχει μεγαλύτερη πιθανότητα να προσφέρει ουσιαστικό όφελος.

Η εξέταση δεν αποτελεί όμως έναν αυτόματο μηχανισμό που αποφασίζει αν μια γυναίκα «θα κάνει ή δεν θα κάνει» χημειοθεραπεία. Το αποτέλεσμα του EndoPredict θα πρέπει να θεωρείται ως εργαλείο που συμπληρώνει την κλινική και παθολογοανατομική αξιολόγηση. Η τελική απόφαση εξακολουθεί να λαμβάνει υπόψη το στάδιο, τους λεμφαδένες, το grade, τα υπόλοιπα χαρακτηριστικά του όγκου, την ηλικία, τη γενική κατάσταση της γυναίκας και τις προσωπικές της προτεραιότητες.

Ο στόχος επομένως δεν είναι η αποφυγή της χημειοθεραπείας ως αυτοσκοπός. Είναι η αποφυγή μιας θεραπείας όταν το αναμενόμενο όφελός της είναι πολύ μικρό και η χορήγησή της όταν πραγματικά μπορεί να μειώσει ουσιαστικά τον κίνδυνο υποτροπής.

Τι ισχύει στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες;

Η εμμηνοπαυσιακή κατάσταση αποτελεί σημαντικό παράγοντα στην ερμηνεία των γονιδιακών υπογραφών. Η επιλογή της κατάλληλης γονιδιακής υπογραφής εξαρτάται όχι μόνο από τον τύπο του καρκίνου, αλλά και από την ηλικία, την εμμηνοπαυσιακή κατάσταση και τη λεμφαδενική συμμετοχή.

EndoPredict και όψιμη υποτροπή

Ένα ιδιαίτερο χαρακτηριστικό του ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου του μαστού είναι ότι ο κίνδυνος υποτροπής δεν περιορίζεται στα πρώτα χρόνια μετά τη θεραπεία. Σε ορισμένες γυναίκες μπορεί να παραμένει υπαρκτός και μετά την πρώτη πενταετία. Το EndoPredict έχει δείξει σημαντική προγνωστική ικανότητα όχι μόνο για τις πρώιμες αλλά και για τις όψιμες απομακρυσμένες υποτροπές, ακόμη και στην περίοδο 5–15 ετών μετά τη διάγνωση.

Η πληροφορία αυτή μπορεί να συμβάλει στη συνολική εκτίμηση του μακροπρόθεσμου κινδύνου. Ωστόσο, το EndoPredict δεν χρησιμοποιείται μόνο του για να αποφασιστεί η παράταση της ενδοκρινικής θεραπείας πέραν της πενταετίας. Η απόφαση για παρατεταμένη ορμονοθεραπεία βασίζεται σε ευρύτερη αξιολόγηση του κινδύνου, των πιθανών παρενεργειών και των χαρακτηριστικών της κάθε ασθενούς.

Πότε δεν χρησιμοποιείται το EndoPredict;

Η χρήση της εξέτασης δεν έχει τεκμηριωθεί για όλους τους τύπους καρκίνου μαστού. Δεν χρησιμοποιείται για να καθοδηγήσει τη θεραπεία σε:

• HER2 θετικό καρκίνο μαστού,
• τριπλά αρνητικό καρκίνο μαστού,
• μεταστατική νόσο,
• ή περιπτώσεις με τέσσερις ή περισσότερους θετικούς λεμφαδένες, όπου τα δεδομένα για τη χρησιμότητά του στη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων είναι ανεπαρκή.

Οι διεθνείς οδηγίες είναι σαφείς ότι οι γονιδιακές υπογραφές πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο στους πληθυσμούς στους οποίους έχουν επαρκώς μελετηθεί και μπορούν πραγματικά να επηρεάσουν τη θεραπεία.

Συμπέρασμα

Το EndoPredict αποτελεί ένα από τα σύγχρονα εργαλεία που επιτρέπουν να κατανοούμε καλύτερα τη βιολογική συμπεριφορά ενός ορμονοεξαρτώμενου, HER2 αρνητικού καρκίνου του μαστού.

Η αξία του βρίσκεται στη δυνατότητα να προσθέσει πληροφορία πέρα από το μέγεθος του όγκου, το grade και τους λεμφαδένες και να συμβάλει σε πιο εξατομικευμένες θεραπευτικές αποφάσεις.

Για τις κατάλληλα επιλεγμένες γυναίκες, η χρήση μιας γονιδιακής υπογραφής μπορεί να βοηθήσει να αποφευχθεί μια χημειοθεραπεία όταν το αναμενόμενο όφελός της είναι πολύ μικρό, χωρίς παράλληλα να στερηθεί μια αποτελεσματική θεραπεία από εκείνες που πραγματικά τη χρειάζονται.

Αυτή ακριβώς είναι η φιλοσοφία της σύγχρονης ογκολογίας μαστού: όχι περισσότερη ή λιγότερη θεραπεία, αλλά η σωστή θεραπεία για τη σωστή ασθενή.